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在人類癌癥中，KRAS突變非常普遍，占30%左右，在肺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌中高發(fā)，但KRAS突變抑制劑卻一直沒有研發(fā)成功。 首先，因為KRAS蛋白表面太過平滑，沒有適合小分子結(jié)合的口袋；再加上細(xì)胞內(nèi)GTP/GDP濃度較高并以高親和力結(jié)合KRAS，所以無法像TKI那樣設(shè)計與GTP/GDP競爭的小分子；而設(shè)計針對下游信號分子的抑制劑也不能完全阻斷KRAS突變的信號。因此，科研人員在開發(fā)KRAS突變抑制劑的道路上頻頻碰壁。 2019年10月28日，美國Mirati公司在第31屆國際分子靶標(biāo)與癌癥治療會議上公布了KRAS G12C不可逆抑制劑MRTX849一期臨床研究初步結(jié)果。這個結(jié)果令整個醫(yī)學(xué)界看到了抑制KRAS突變的曙光！ MRTX849幾乎能夠完全靶向鎖定KRAS G12C并抑制下游ERK的磷酸化，在劑量高達(dá)100mpk的情況下也有很好的可耐受性；在100mpk劑量水平下，人體內(nèi)經(jīng)血漿蛋白結(jié)合率校正后的血漿濃度超過了同劑量水平下小鼠體內(nèi)的血漿濃度；在所有模型當(dāng)中，65%的模型得到了緩解，而在NSCLC模型中75%得到了緩解。